API-Drug Peptide Linaclotide: Kaniini caloosha ka-bida iyo raaxada

Linaclotide waa peptide meerto ah oo ka kooban 14 amino acids, kuwaas oo saddex ka mid ah ay yihiin cysteines kuwaas oo sameeya bonds disulfide.Linaclotide waxay qaabdhismeed ahaan la xiriirtaa peptides endogenous guanylin iyo uroguanylin, kuwaas oo ah isku xidhka dabiiciga ah ee cyclase guanylate C (GC-C).Soo-dhoweynta GC-C waxaa lagu muujiyey dusha iftiinka unugyada epithelial mindhicirka, halkaas oo ay maamusho dheecaanka dheecaanka iyo dhaqdhaqaaqa xiidmaha.Linaclotide waxay ku xidhan tahay soo-dhoweeyaha GC-C oo leh xidhiidh sare iyo gaar ahaan, waxayna ku dhaqaajisaa iyada oo kordhinaysa heerarka unugyada unugyada ee guanosin monophosphate (cGMP).cGMP waa farriin labaad oo dhexdhexaadisa jawaabaha gacanta ee kala duwan, sida chloride iyo dheecaanka bicarbonate, nasashada muruqa oo siman, iyo isbeddelka xanuunka.Linaclotide waxay ka shaqeysaa gudaha mareenka caloosha iyo mindhicirka, mana gasho xannibaadda dhiigga-maskaxda ama ma saamayso habdhiska dhexe ee neerfayaasha.Linaclotide waxay sidoo kale soo saartaa metabolite firfircoon, MM-419447, kaas oo leh sifooyin dawooyin ah oo la mid ah linaclotide.Labada linaclotide iyo dheef-shiid kiimikaadkeeduba waxay u adkaysanayaan hoos u dhaca borotiinka by enzymes mindhicirka, waxaana inta badan la tirtiraa iyada oo aan isbeddelin saxarada (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Iyadoo la kicinayo soo-dhoweynta GC-C, linaclotide waxay kordhisaa dheecaanka dheecaanka ee lumen mindhicirka, taas oo jilcisa saxarada oo fududaysa dhaqdhaqaaqa mindhicirka.Linaclotide waxay sidoo kale yaraynaysaa dareen-celinta visceral-ka iyo bararka ee la xidhiidha cilladda mindhicirka xanaaqa (IBS) iyo cudurrada kale ee caloosha.Linaclotide waxay wax ka beddeshaa dhaqdhaqaaqa habdhiska dareenka galka iyo kolonyada nociceptors, kuwaas oo ah dareemayaasha dareemayaasha oo u gudbiya calaamadaha xanuunka mindhicirka ilaa maskaxda.Linaclotide waxay hoos u dhigtaa muujinta hiddo-wadaha xanuunka laxiriira, sida walaxda P iyo calcitonin peptide laxiriira hidda-wadaha (CGRP), waxayna kordhisaa muujinta soo-dhoweynta opioid, taas oo dhexdhexaadinaysa xanuunka.Linaclotide waxay sidoo kale yaraynaysaa sii deynta cytokines pro-bararka, sida interleukin-1 beta (IL-1β) iyo burada necrosis factor alpha (TNF-α), waxayna kordhisaa sii deynta cytokines anti-bararka, sida interleukin-10 (IL). -10) iyo beddelidda factor koritaanka beta (TGF-β).Saamayntan linaclotide waxay hagaajinaysaa calaamadaha calool-istaagga iyo xanuunka caloosha ee bukaanada qaba IBS ama calool-istaagga joogtada ah (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Linaclotide ayaa lagu muujiyay inay tahay mid wax ku ool ah oo si wanaagsan loogu dulqaadan karo dhowr tijaabo oo caafimaad oo ku lug leh bukaanada qaba CC ama IBS-C.Tijaabooyinkan, linaclotide waxay wanaajisay caadooyinka mindhicirka, sida inta jeer ee saxarada, joogtaynta, iyo dhamaystirka;xanuunka caloosha oo yaraada iyo raaxo la'aanta;iyo tayada nolosha oo kor loo qaaday iyo qanacsanaanta bukaanka.Linaclotide waxay sidoo kale muujisay astaan ​​badbaado oo wanaagsan, iyadoo shubanku yahay dhacdada xun ee ugu badan.Dhacdooyinka shubanku waxay ahaayeen kuwo ku tiirsan qiyaasta oo caadi ahaan khafiif ama dhexdhexaad ah darnaanta.Dhacdooyinka kale ee xun waxay guud ahaan la mid yihiin placebo ama inta jeer ee hooseeya.Ma jiraan dhacdooyin halis ah ama dhimasho ah oo loo aaneeyay daawaynta linaclotide (Rao et al., Clinical Gastroenterology iyo Hepatology, 2015).